La popolazione degli Stati Uniti è stata quasi completamente sterminata dalla pandemia di un fungo mortale vent'anni fa. La natura si sta riprendendo le città abbandonate, e i pochi sopravvissuti si uccidono a vicenda per ottenere cibo, armi e tutto ciò che possono afferrare. Il governo degli Stati Uniti è collassato da tempo. La maggior parte dei sopravvissuti non infetti vive in zone di quarantena controllate dall'esercito. Gli infetti, invece, si abbandonano al degrado al di fuori di queste aree protette e oppressive.
Dopo l'azzeramento quasi totale della popolazione, la natura ha riconquistato le città. In questo periodo inizia una lotta per la sopravvivenza tra due persone, che dovranno affrontare insieme il loro destino: il navigato contrabbandiere di armi Joel, che ricorda ancora il mondo pre-pandemia, e la quattordicenne Ellie, cresciuta nell'era successiva all'epidemia. Joel promette a un amico morente di portare la ragazza fuori dalla pericolosa Hunter City verso un'altra zona di quarantena. Questo compito apparentemente semplice si trasforma presto in un profondo viaggio attraverso gli Stati Uniti.
Fazioni di sopravvissuti ostili, infetti e la mancanza di risorse rendono la missione per i due inizialmente estranei un compito apparentemente impossibile. Solo uniti possono affrontare le sfide e garantire la loro sopravvivenza. Legati dal loro destino comune e da esperienze significative, nel tempo si sviluppa un'amicizia profonda e unica tra i due personaggi così diversi. Il giocatore vivrà in prima persona la solitudine e la situazione desolante dei due durante il loro viaggio. La storia affronta temi come la lealtà e l'amore, ma anche la vendetta in un modo mai visto prima in un videogioco. Il giocatore si prepara a un'emozionante montagna russa di sentimenti.