La population des États-Unis a été presque complètement anéantie par la pandémie d'un champignon mortel il y a 20 ans. La nature reprend ses droits dans les villes abandonnées, et les rares survivants s'entretuent pour obtenir de la nourriture, des armes et tout ce qu'ils peuvent s'approprier. Le gouvernement des États-Unis s'est effondré depuis longtemps. La majorité des survivants non infectés vivent dans des zones de quarantaine contrôlées par l'armée. Les infectés, quant à eux, vivent dans la déchéance en dehors de ces zones de protection répressives.
Après l'anéantissement presque total de la population, la nature a repris possession des villes. C'est dans ce contexte qu'un combat pour la survie commence entre deux personnes qui devront désormais faire équipe : Joel, un trafiquant d'armes expérimenté qui se souvient encore du monde d'avant la pandémie, et Ellie, une adolescente de 14 ans qui a grandi après l'éclatement de la maladie. Joel promet à un ami mourant de conduire la jeune fille hors de la zone dangereuse de Hunter City vers une autre zone de quarantaine. Ce travail qui semble simple se transforme rapidement en un voyage profond à travers les États-Unis.
Des factions de survivants hostiles, des infectés et le manque de ressources rendent la mission apparemment insurmontable pour ces deux inconnus. Ensemble, ils doivent surmonter les défis et assurer leur survie. Liés par leur destin commun et des expériences marquantes, une amitié profonde et unique se développe au fil du temps entre ces personnages si différents. Le joueur vivra de près la solitude et la situation désolante des deux protagonistes au cours de leur voyage. L'histoire aborde des thèmes tels que la loyauté et l'amour, mais aussi la vengeance, d'une manière jamais vue auparavant dans un jeu vidéo. Le joueur s'attend à une montagne russe émotionnelle.