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Due anni dopo che il Comandante Shepard ha respinto i Reapers invasori intenti alla distruzione della vita organica, è emerso un nuovo nemico misterioso. Ai confini dello spazio conosciuto, qualcosa sta silenziosamente rapendo intere colonie umane. Ora Shepard deve collaborare con Cerberus, un'organizzazione spietata dedicata alla sopravvivenza umana a qualsiasi costo, per fermare la minaccia più terribile che l'umanità abbia mai affrontato.

Per tentare anche solo questa missione pericolosa, Shepard deve assemblare il team più elitario della galassia e comandare la nave più potente mai costruita. Anche così, si dice che sarebbe un suicidio. Il Comandante Shepard intende dimostrare che si sbagliano.